《细胞》子刊:发现禁食促进长寿的新机制!

  轻断食的概念现在真的很火,大家都知道它不仅能够减肥,改善代谢功能,还可能是个延长寿命的“绝招”。至于该怎么“断”,不同的研究也有不同的方案。

  虽然从外在观察到了变化,但这肯定是不够的,因此很多研究人员都在寻找背后的机制,希望从分子层面解释变化的原因,这样不仅能够更好地理解断食的好处,对以后“通用疗法”的开发也是有重要意义的。

  在最近的《细胞·代谢》杂志上[1],美国国立卫生研究院的Rafael de Cabo博士的团队揭示了不同的两种断食模式中,丝氨酸-甘氨酸-苏氨酸代谢轴是它们延长寿命的关键代谢枢纽。他们不仅在小鼠中确定了这条通路,还在猴子模型中也进行了验证。

图片来自:pexel.com
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  Cabo博士在2018年的时候就在小鼠中发现,热量限制和断食时长是延长寿命的关键。假如摄入相同的热量,一天只吃一顿(每天下午3点,相当于断食12小时)的小鼠相比正常饮食的小鼠不仅体重减轻、胰岛素抵抗减弱,寿命还延长了11%。要是再进行热量限制,只摄入正常饮食热量的70%,还保持一天一顿的话,寿命能够延长28%[2]!

  在2018年的研究中,无论是热量限制,还是只吃一顿,相比随意进食(和只吃一顿的总热量摄入相当,只是不限制进食时间)的小鼠,脂肪肝的发展都能够得到抑制,肝脏代谢能力也更好。

  这一次,研究人员重复了他们的实验,将小鼠依然分为随意进食、热量限制和只吃一顿3组,分别采用2种不同的饮食方案(NIA和WIS,2种方案的碳水化合物比例都是60%,但NIA是高蛋白高膳食纤维,低脂低糖,WIS正相反),喂养20个月,分析它们的肝脏转录组和代谢组。

  无论是哪种饮食方案,随意进食和热量限制之间的差异都是非常明显的,只吃一顿和随意进食组差异则小一些。

NIA和WIS饮食方案下,小鼠随意进食(AL)、只吃一顿(MF)和热量限制(CR)肝脏代谢组的差异
NIA和WIS饮食方案下,小鼠随意进食(AL)、只吃一顿(MF)和热量限制(CR)肝脏代谢组的差异

  和随意进食组相比,热量限制组特异性激活的通路包括了解毒、分子周转维持和能量供应,而只吃一顿组集中在氨基酸的分解代谢和合成代谢,以及嘌呤和嘧啶类核酸前体物质的合成上。

  进一步分析表明,热量限制和只吃一顿的共同核心通路是丝氨酸-甘氨酸-苏氨酸代谢轴,两种不同断食方式都是基于激活解毒作用和维持分子的周转、修复,合成,减少氧化应激,保持肝功能的机制来延长寿命的。

丝氨酸-甘氨酸-苏氨酸代谢轴
丝氨酸-甘氨酸-苏氨酸代谢轴

  2种断食方式都引起了较大规模的代谢通路重编程,比较关键的分子途径,如AMPK、SIRT1和NAMPT,都发生了变化。不过在NIA和WIS这2种饮食方案中,分子途径的变化是不完全一样的。在NIA饮食中,SIRT1和NAMPT途径活性下降,而AMPK上升,但WIS饮食中,SIRT1和NAMPT没有明显变化,AMPK却下降了。

  根据过去的研究,AMPK会在长期禁食时被激活,而它和SIRT1在昼夜节律和感知营养成分调节代谢的过程中有相互作用,互相调节,结合NIA和WIS中主要营养成分的差异,这可能是2种饮食方案对它们影响不同的原因。

  接下来,研究人员在猴子中进行了同样的分组实验,猴子的血清代谢产物分析显示,共有173种代谢产物发生了变化,来自脂质和酮体、氨基酸和尿素循环中间产物的标志物的增加与空腹期间,肝脏以脂质和氨基酸为底物进行代谢的认知是一致的。

NIA和WIS饮食方案下,猴子随意进食(AL)、只吃一顿(MF)和热量限制(CR)血清代谢组的差异
NIA和WIS饮食方案下,猴子随意进食(AL)、只吃一顿(MF)和热量限制(CR)血清代谢组的差异

  在2种不同的饮食方案中,只吃一顿和热量限制都让猴子的氧化应激标志物蛋氨酸亚砜降低,丝氨酸-甘氨酸-苏氨酸代谢轴活性与生存期呈正相关。和小鼠比较的话,在49种血清代谢物中,有33种是相同的,其中7种都属于禁食相关的代谢通路,会随热量限制发生变化,包括氨基酸和脂质代谢、氨循环、尿素循环、脂肪酸β氧化和多不饱和脂肪酸。

  由此可见,在小鼠和猴子中,热量限制引起的代谢重编程是相似的,那么从进化上来说,这个机制是保守的,因此在人类中,研究人员大约也能够成功复制这个结果。

  总的来说,这项研究发现,每天一顿和热量限制这两种断食方式虽然有一些小的不同,但总体上都是通过激活丝氨酸-甘氨酸-苏氨酸代谢轴,增强解毒作用,维持分子的合成周转、修复/维持以及减少氧化应激,保持肝功能的机制来达到延长寿命的效果。它不仅为我们提供了两种断食方式,还揭示了其中机制,未来说不定会成为新的预防或逆转衰老的药物靶点~

  参考资料:

  [1] Aon M A, Bernier M, Mitchell S J, et al. Untangling Determinants of Enhanced Health and Lifespan through a Multi-omics Approach in Mice[J]. Cell Metabolism, 2020.

  [2] Mitchell S J, Bernier M, Mattison J A, et al. Daily fasting improves health and survival in male mice independent of diet composition and calories[J]. Cell metabolism, 2019, 29(1): 221-228. e3.


来源:新浪科技

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