最新研究揭示:睡眠时遗忘细胞会清理记忆

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撰文 | 梁希同

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至今对大学时,第一次刷夜的经历印象深刻。清晨回到宿舍,躺在床上,闭上眼,过去24小时里发生的事情仍像放电影一般历历在目。 

昏睡数个小时后,我醒来发现,前一天的记忆已在睡梦中悄然发生变化,但依然记得昨天发生了什么,这些记忆变成了像是一行行文字所描述的故事梗概,而不再有几个小时之前那般清晰的画面感。 

记忆会在大脑中被仔细地挑选、整理:关键的记忆以更有效的形式保存下来,大部分琐屑的细节则会被扔进碎纸机中。通过主动遗忘这些不必要的记忆,可以为大脑的信息存储节约大量空间。 

 那么,在睡眠的过程中,脑中记忆是如何被选择和遗忘的呢?大脑是如何决定哪些记忆应该被留下呢?我们能否调节这一过程,从而是能记住更多的东西?神经退行性疾病如阿兹海默症中的遗忘和睡眠过程中的遗忘是否有关?近年来,这些问题受到了越来越多的关注。本周五发表于《科学》杂志(Science)的一篇论文为回答这些问题提供一条新的线索 [1]。 

在快眼动和非快眼动睡眠中,黑色素聚集激素的状态影响大脑对记忆的存储

日本名古屋大学的山中章弘(Akihiro Yamanaka)研究组发现,小鼠下丘脑中有一群分泌黑色素聚集激素(MCH)的细胞,在快眼动睡眠(REM)阶段(睡眠的过程由慢波睡眠和快速动眼睡眠两个阶段交替进行,做梦通常发生在后者)被激活。这些细胞激活后会抑制记忆中心海马体的活动,从而加速记忆的遗忘。 

这项研究引入注意的地方在于,研究者揭示了一种主动遗忘的方式。当研究者人为地激活这些黑色素聚集激素细胞时,小鼠很快就忘记了刚学到东西。而当人为地抑制,甚至永久地杀死这些黑色素聚集激素细胞后,小鼠就变得记忆超群过目不忘。 

这就说明,在大脑中有一种记忆的清道夫,它能主动地清理着记忆,以防止大脑被过多不必要的记忆撑爆。 

复旦大学脑科学研究院研究员、国内睡眠与失眠的分子机制研究方面的专家黄志力教授表示, “虽然睡眠与学习记忆的巩固密切相关,但人们在快眼动(REM)睡眠期经常做梦而醒后很快遗忘的机制不明。日本名古屋大学 Akihiro Yamanaka等发现位于下丘脑的黑色素浓缩素(melanin-concentrating hormone)神经元在非 REM 睡眠期活动停止,觉醒期活性较低,而 REM 睡眠期活性最高。黑色素聚集激素神经元的激活在促进 REM 睡眠的同时,显著抑制海马神经元活性,导致遗忘。” 

山中章弘的这一发现,与多年来在果蝇中发现主动遗忘的神经和分子机制,特别是清华大学钟毅实验室和美国斯克里普斯(Scripps)研究所的 Ron Davis 的一系列发现十分类似 [2]。 

在果蝇中有一群多巴胺细胞促进记忆的遗忘,这些多巴胺细胞在睡眠时受到了抑制。与之相反的是,在小鼠中发现的这群遗忘细胞虽然在慢波睡眠阶段也受到了抑制,但时它们在快速动眼睡眠阶段受到了激活。快速动眼睡眠在小鼠和人类中共有,但果蝇却没有这一睡眠阶段。 

为了证明黑色素聚集激素细胞在快眼动睡眠阶段的激活起到了遗忘的作用,研究者在小鼠睡着的时候检测它们的睡眠阶段,只在快速动眼睡眠阶段抑制这些本该激活黑色素聚集激素细胞。等小鼠一觉醒来,他们发现小鼠的遗忘被抑制了,它们对睡前所学的记忆变得更好了。 

既然睡觉有可能激活脑子的遗忘细胞来清理记忆,那不睡觉是不是能增强记忆呢?虽然这个研究宣称的结果有些诱人,但其本身也有许多不解之处。 

首先,研究发现清醒和快眼动睡眠阶段黑色素聚集激素细胞都被激活,而只有慢波睡眠阶段黑色素聚集激素细胞不被激活,虽然研究者认为清醒时和睡眠时被激活的是不同的黑色素聚集激素细胞,但在他们在实验中并没有区分这两类细胞,因而无从得知当他们抑制一类细胞时,另一类细胞会不会像跷跷板一样被激活了,从而起到了完全相反的作用。 

其次,之前的许多研究都发现,黑色素聚集激素细胞有很强的促进睡眠,特别是快眼动睡眠的作用 [3]。于是,这篇文章的逻辑就难免落入了 “鸡生蛋,蛋生鸡” 的迷局。究竟睡眠导致黑色素聚集激素细胞清理记忆,还是黑色素聚集激素细胞促进了睡眠,而睡眠以另外的方式影响了记忆,该研究并没有给出清晰的答案。 

更重要的是,睡眠对记忆有着关键的作用。 

在前文所介绍的快眼动睡眠阶段,2016年加拿大的麦吉尔大学的 Antoine Adamantidis 研究组使用光遗传学手段,干扰小鼠快眼动睡眠的脑电波,得以严重损伤小鼠的记忆 [4]。而睡眠的另一个阶段,慢波睡眠则被认为是记忆被转化为长期存储的关键阶段。因研究大脑海马体空间记忆而获得2014年诺贝尔奖的 John O’Keefe 早在上个世纪七十年代就发现,清醒时学到的空间记忆会在睡眠时被回放,这一过程对空间记忆被转变长期记忆至关重要。 

2018年,东京大学学者通过针对性地干扰慢波睡眠阶段的这种记忆回放,发现记忆回放可能通过调节神经连接的稳态平衡,起到了重新筛选的作用。在此过程中,更新鲜更重要的记忆会被增强,而陈旧碎屑的记忆则被淡化 [5]。 

记忆的形成和固化本身就包括了这样的正反两面:重要信息的关联被增强,无关信息的关联被减弱。而睡眠对记忆的作用也是如此。就像是计算机的运算时需要及时将内存中的重要信息写入硬盘,然后及时清空内存,以迎接新的一轮计算。 

对这一机制的掌握,也对相关疾病的治疗带来启示,如 “这一关于快眼动睡眠期记忆遗忘神经元的发现提示:如果选择性激活黑色素浓缩素神经元,有望加快创伤后应激障碍(PTSD)病人恐惧记忆的遗忘。”  黄志力教授表示。

参考文献:

[1] Izawa, S., et al. (2019). REMsleep–active MCH neurons are involved in forgetting hippocampus-dependent memories. Science.

[2] Davis, R. L., & Zhong, Y. (2017).The biology of forgetting—a perspective. Neuron, 95(3), 490-503.

[3] Konadhode, R. R., Pelluru, D.,Blanco-Centurion, C., Zayachkivsky, A., Liu, M., Uhde, T., … & Shiromani,P. J. (2013). Optogenetic stimulation of MCH neurons increases sleep. Journalof Neuroscience, 33(25), 10257-10263.

[4] Boyce, R., Glasgow, S. D., Williams,S., & Adamantidis, A. (2016). Causal evidence for the role of REM sleeptheta rhythm in contextual memory consolidation. Science, 352(6287), 812-816.

[5] Norimoto, H., Makino, K., Gao, M.,Shikano, Y., Okamoto, K., Ishikawa, T., … & Ikegaya, Y. (2018).Hippocampal ripples down-regulate synapses. Science, 359(6383), 1524-1527.


来源:知识分子

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